Sobre valores de referência laboratoriais: evidências científicas e considerações livres…

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Sempre que uma condição de saúde requer exames laboratoriais para o seu diagnóstico, é necessária uma padronização de “valores de referência normais” para este exame.  No entanto, ao longo da história e com os avanços da ciência, muitas vezes os valores de normalidade mudam, como ocorreram por exemplo com a taxa de glicose (glicemia) que diminuiu de 110 para 100, o valor do LDL (o chamado “colesterol ruim”) de 130 para 100 (ou mesmo 70 em grupos de maior risco) e mais recentemente, o TSH de 4,5 para 2,5.
Essas mudanças em geral estão relacionadas a resultados de estudos científicos que indicam melhorias na saúde; no entanto, muitas vezes, quando aplicadas à prática clínica, podem gerar discordâncias entre especialistas e, consequentemente, confusão e dúvidas entre os pacientes.


Em primeiro lugar, é preciso entender de onde saem os valores de referência de qualquer tipo de exame.  De uma forma geral, para saber qual é a faixa de “normalidade” de um exame qualquer (vou usar o exemplo da taxa de açúcar no sangue, a GLICEMIA), são selecionados um número de indivíduos que represente uma amostra de uma população.  
Em geral, convoca-se voluntários saudáveis de diferentes sexos, idades e raças e realiza-se aquele exame de forma a traçar uma curva de “variação da normalidade” daquele exame na população normal.  Isto é necessário pois pessoas são diferentes e o fato de uma apresentar glicemia de 80 e outra de 85 pode não significar doença e sim apenas uma variação do normal.

Acredita-se que a maioria dos resultados desse tipo de teste forma uma “curva” considerada o normal de uma população.  Essa curva tem formato de “corcova” e mostra que a maior parte da população acaba tendo valores que se concentram próximo da “média” (ver na figura abaixo: a média seria o traço central, onde encontram-se 50% da população); porém existem aqueles que podem ser normais mas encontram-se mais distantes da média.  
Curva de distribuição “normal”

Do ponto de vista estatístico, uma vez que essa curva é construída, atribuem-se valores e considera-se como “normal” aqueles que estão entre 2,5% e 97,5% (ou seja, de uma forma geral, os valores de referência considerados “normais” vão incluir 95% da população saudável).  Isso significa que algumas pessoas “normais” vão ser deixadas de fora, mesmo não tendo doença.  Mas como elas são apenas 5% da população (sendo esses os valores 2,5% mais baixos e 2,5% mais altos), perdem a importância ESTATÍSTICA e não prejudicam a avaliação final.
Vou dar um exemplo para que seja melhor entendido. Digamos que foram selecionados um grupo de indivíduos para ser traçado o perfil normal de valor de glicose no sangue.  Percebeu-se que a média seria de 85 e 95% das pessoas encontravam-se entre 70 e 100.  Então, estabeleceu-se que os valores normais de glicemia para a população estavam entre 70 e 100.  Porém, uma pequena parte dos indivíduos normais tinham valores de glicemia abaixo de 70 (69, 68, 67) e ainda sim eram normais.  E uma outra pequena parte tinha valores acima de 100 (101, 102, 103) e ainda assim eram normais.  Mas como esses eram a minoria, estabeleceu-se a faixa de normalidade, que vale pra 95% das pessoas.

Quando as novidades nos confundem…

Porém, com o passar do tempo, estudos vão sendo realizados para testar e re-testar essas faixas de normalidade. Até porque, a tecnologia também evolui nas técnicas laboratoriais, novas máquinas vão sendo produzidas, novos reagentes, enfim, estar sempre refazendo a curva normal é muito necessário. 
Na maioria das vezes, essas retestagens não mudam muito os valores de referência.  Mas em alguns casos, os novos estudos trazem resultados inesperados…
Acontece que sempre que um estudo demonstra que o valor anterior não era tão correto e os níveis do que se é considerado “normal” muda (é reduzido), o número de pessoas com níveis considerados “altos” ou “alterados” aumenta.  
Isto leva a um maior número de diagnósticos e maior número de pessoas tratadas.  Ao se elevar o número de pessoas tratadas, gera-se um impacto nos números de incidência de complicações daquela doença e este é o objetivo final deste tipo de mudança nos valores laboratoriais – diminuir o número de complicações e consequências de uma determinada doença.

O exemplo do Diabetes

O Diabetes é um exemplo de como essas mudanças podem ser positivas.
Antigamente, era considerado normal um valor de glicemia de jejum até 110.  
No entanto, o estudo UKPDS, realizado na Grã-Bretanha, que acompanhou mais de 7600 pessoas ao longo de 20 anos e demonstrou que níveis glicêmicos entre 100 e 110 já eram altos o suficiente para causar lesões nos órgãos alvo do diabetes, como a retina (olhos) e os rins (1). 
Após a publicação destes resultados, as sociedades de Diabetes no mundo optaram pela redução dos valores de glicemia normais de 110 para 100, o que levou a um aumento no número de pessoas diagnosticadas com “pré-diabetes”.  
Porém, o tratamento dessas (novas) pessoas (que, pela referência anterior, não teriam sido tratadas) causou uma redução importante no surgimento das complicações do Diabetes, demosntrando um benefício importante nessa mudança de faixa normal.

O exemplo do Colesterol…

O mesmo aconteceu com o Colesterol.  Na última década, vários estudos foram publicados demonstrando que a diminuição do LDL (o chamado “mau” colesterol) está relacionada com a diminuição de eventos cardiovasculares, como infarto no coração e derrame (AVC) (2).  
Após esses estudos, o valor de referência considerado normal para o LDL foi reduzido de 130 para 100 (e em diabéticos, para 70).  
Isso levou muitas pessoas a fazerem uso de medicamentos para abaixar o colesterol, o que gerou sim um impacto na diminuição das taxas de infarto e morte por doenças cardíacas na população.
Porém estudos mais recentes demonstraram que talvez os efeitos benéficos possam não estar diretamente relacionados com o valor do LDL em si e que para fazer esta recomendação, mais estudos são necessários para demonstrar o benefício (3–5). 
Isso tem gerado uma confusão enorme entre os médicos e, principalmente, entre os pacientes.

O caso do TSH

Um outro exemplo de discordância entre os estudos é o TSH, siga do inglês para o “Hormônio Estimulador da Tireóide”, que é um marcador da função desta glândula.
Tradicionalmente, os valores normais giravam em torno de 4,5 e após a demonstração de que talvez esse valor estivesse superestimado, foi sugerido que o valor considerado normal seria até 2,5.  
Essa redução levou ao tratamento de muitas pessoas que até então não teriam sido tratadas (6).
Acreditava-se que o chamado “Hipotireoidismo subclínico” (condição onde o valor do TSH está elevado mas o T4 livre, hormônio produzido diretamente pela tireóide, ainda está normal) poderia já ser suficiente para trazer prejuízos para a saúde.  
Isso gerou um grande “frisson” e muitos profissionais passaram a solicitar exames e tratar pessoas, buscando este novo alvo terapêutico.  
No entanto, como explicado anteriormente, ter um TSH de 3,0 não significa necessariamente doença (pode ser apenas uma variação da normalidade) e a consequência deste aumento de pessoas tratadas é que uma parte foi beneficiada, mas outra parte começou a apresentar consequências negativas de um “supertratamento” (excessivo).
Por conta disso, a Sociedade Brasileira de Endocrinologia publicou um posicionamento oficial sugerindo cautela nessa onda de pânico para o superdiagnóstico de disfunções tireoidianas mínimas (veja o texto completo – clique aqui).
Um dos grupos mais afetados por essas mudanças é o das gestantes.  O hipotireoidismo na gravidez pode trazer várias consequências para o bebê. Depois desses estudos, houve uma espécie de pavor geral e muitas gestantes antes consideradas normais passaram a ser tratadas, objetivando o tal alvo de 2,5 de TSH. 
Mas o oposto – o hipertireoidismo (excesso de hormônio da tireoide) é ainda pior para o bebê.  Em 2015 foi publicado um artigo de revisão que mostrou não haver diferenças entre as gestantes com TSH acima ou abaixo de 2,5 em relação às complicações do hipotireoidismo na gestação (como risco de pré-eclâmpsia e eclampsia, de parto prematuro e de consequências neurológicas para o feto).  
Ou seja, o tratamento daquele grupo de mulheres com TSH entre 2,5 e 4,5 não diminuiu o número de complicações (7).  Novos estudos estão sendo publicados reforçando esta hipótese (8).

Considerações livres


Com isso, podemos fazer algumas reflexões:

1. É claro que novos estudos devem ser feitos para confirmar ou negar o conhecimento padrão.  Isso é muito positivo pois o mundo muda, a tecnologia muda e muitas vezes o que era útil ou verdadeiro há 30 anos não vale para hoje.

2. No entanto, não podemos esquecer que ao se aumentar o número de pessoas diagnosticadas com doenças que requerem tratamento medicamentoso, mais remédios são vendidos.  Por isso é importante que esses estudos sejam éticos e tenham como objetivo único o bem estar e a saúde das pessoas (e não um maior lucro com aumento na venda de medicamentos).  Devemos estar muito atentos à isso.

3. Por mais que um exame laboratorial sugira uma disfunção, não há nada mais verdadeiro que a AVALIAÇÃO INDIVIDUAL.  Cada pessoa conhece seu corpo, seus sintomas, seu histórico familiar, seus hábitos de vida.  Por isso é importante que o médico conheça seu paciente e, principalmente, que cada indivíduo conheça seu corpo, pois um valor de glicose de 101 pode ser sim patológico para uns mas pode ser apenas uma alteração temporária para outros.  Não cabe aqui listar todas as exceções, mas cabe dizer que cada indivíduo é único e isso tem que ser levado em consideração ao se interpretar os resultados dos testes.

4. Continuando nesta linha, também é importante reavaliar esse teste ao longo do tempo, pois muitas vezes um exame que está “em cima do muro” hoje pode amanhã já ter saído da zona de dúvida – sendo normal ou definitivamente alterado.  Não só cada caso é um caso, cada indivíduo é único, mas também cada momento da vida é único e as doenças evoluem ao longo do tempo.  Às vezes, a dúvida diagnóstica só precisa de tempo para se resolver: na dúvida, observe, acompanhe!

5. Temos que tomar muito cuidado com as “notícias bombásticas” da mídia.  A mídia é uma ferramenta valiosíssima para espalhar conhecimento; principalmente nos dias de hoje, com a internet e as redes sociais.  No entanto, observar a “fonte” real daquela informação é de extrema importância para evitar que uma notícia simples se torne uma coisa sensacionalista que faz com que todos se achem doentes, que prega ansiedade e medo nas pessoas.

6. Isso também vale para os profissionais de saúde: devemos sempre nos manter atualizados e estarmos abertos para as novas descobertas da ciência.  Mas toda novidade deve ser vista com cautela. Em relação aos avanços da ciência, seja em relação aos ensaios laboratoriais, seja em relação aos novos medicamentos, tem um aspecto que nunca devemos deixar de lado: o tempo. Que permite aumentar o conhecimento sobre os valores normais de um exame, sobre os efeitos no longo prazo do uso de certa substância, a segurança e a real tolerabilidade pelas pessoas. Tem coisas que nenhuma máquina ou computador vai ser capaz de substituir: a EXPERIÊNCIA! É por isso que muitos estudos aparecem como verdade e depois são “derrubados”, é por isso que valores de referência devem ser sempre revistos, é por isso que muitos medicamentos entram e saem do mercado rapidamente (como aconteceu com a insulina inalada) enquanto outros, clássicos como a metformina, sobrevivem a gerações e gerações de tecnologia. Um salve aos veteranos!

7. Em resumo: embasamento, confiança, relação médico-paciente forte e duradoura, tranquilidade e principalmente TEMPO é o que nos vai dizer se devemos ou não dar um diagnóstico e tratar uma doença.

Se ainda tiver ficado alguma dúvida, converse com seu médico.  Nâo acredite em tudo que se lê nas redes sociais.  Conheça seu corpo e busque informação em fontes confiáveis!
Espero que tenham gostado do post!
Um forte abraço a todos!!!

Bibliografia

1. King P, Peacock I, Donnelly R. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov;48(5):643–8.
2. Jarcho JA, Keaney JFJ. Proof That Lower Is Better — LDL Cholesterol and IMPROVE-IT. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2448–50.
3. Forrester JS, Bairey-Merz CN, Kaul S. The aggressive low density lipoprotein lowering controversy. J Am Coll Cardiol. 2000 Oct 1;36(4):1419–25.
4. Hayward RA, Krumholz HM. Three Reasons to Abandon Low-Density Lipoprotein Targets An Open Letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012 Jan 1;5(1):2–5.
5. Diep F. Cholesterol Conundrum [Internet]. Scientific American. [cited 2016 Sep 11]. Available from: http://www.scientificamerican.com/article/cholesterol-conundrum/
6. Ward LS. Devemos mudar os valores de referência para TSH normal? Arq Bras Endocrinol Amp Metabol. 2008 Feb;52(1):141–2.
7. Spencer L, Bubner T, Bain E, Middleton P. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(9):CD011263.
8. Plowden TC, Schisterman EF, Sjaarda LA, Zarek SM, Perkins NJ, Silver R, et al. Subclinical Hypothyroidism and Thyroid Autoimmunity Are Not Associated With Fecundity, Pregnancy Loss, or Live Birth. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2358–65.

2 Comentários

  1. Boa tarde Dra Juliana! Acompanho seu trabalho no instagram e lendo este post a respeito dos valores de referência para TSH. Estive na endócrino e diante dos exames o mesmo me prescreveu iniciar o tratamento com Levotiroxina Sodica 25mcg pois apresentei um TSH de 3,53 e baseado nesses novos valores de referência haveria indicação. Apresentei um colesterol LDL de 148mg/dl, com níveis de triglicérides de 43mg/dl, o que segundo ele mostra que esse aumento não vem da minha alimentação e sim de uma causa hormonal e apontou a tireoide. Ainda relatei a ela dificuldades em perder peso.
    Faz 3 semanas que tive esse diagnóstico, porém ainda nao iniciei com o remédio por ter um certo receio nessa história de valores de referência e por tomar algo sintético. Pode me ajudar? O que a Sra acha de tudo isso?
    Parabéns por seu trabalho!!! Um grande abraço.

    • Querida Ana Paula, primeiramente obrigada por acompanhar o trabalho! Em segundo lugar, me desculpa a demora na resposta!
      Uma coisa que eu sempre digo por aqui é que nenhum paciente pode ficar com dúvidas! Portanto, sempre discuta suas dúvidas com seu médico! Isso é essencial para a relação médico paciente, para a confiança no tratamento e para tudo dar certo!
      Em relação ao seu caso, é complicado julgar somente via redes sociais pois cada caso deve ser individualizado e são vários os fatores que devem ser levados em consideração quando se faz um diagnóstico e inicia um plano terapêutico. Cada caso é um caso! Por isso, como eu disse, pesquise, se informe, tire suas dúvidas com seu médico, procure uma segunda opinião (se for o caso) e só então comece seu tratamento!
      Espero ter ajudado! Um forte abraço!

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